Differenze tra le versioni di "Nivolumab"

Versione attuale delle 10:40, 11 mag 2020

Funzionamento

Interazione tra linfocita T e cellula tumorale

I sistema immunitario (in particolare i linfociti T) possono riconoscere/interagire con le cellule tumorali quando queste presentano sulla superficie tramite MHC un antigene tumorale. Il riconoscimento farebbe partire l'attacco del linfocita contro la cellula tumorale. Ma l'organismo ha dei "checkpoint" ovvero ulteriori controlli per evitare che il sistema immunitario si scateni contro il corpo stesso. Esistono quindi due ulteriori Checkpoint PD-1 e CTLA-4 che se attivati dicono al Linfocita che la cellula bersaglio fa parte del corpo umano e non è da attaccare. Alcuni farmaci come Nivolumab sono anticorpi che legandosi al recettore PD-1 del linfocita, lo bloccano, e quindi inibiscono il meccanismo di checkpoint. Stessa cosa con l'ipilimumab con il recettore CTLA-4.

• Videospiegazione funzionamento immunoterapici https://www.youtube.com/watch?v=-9q4c-QRdes

Efficacia del farmaco

• Review 2018 su Nivolumab http://krene.altervista.org/images/a/a0/Review-nivoluma-bzarrabi2018.pdf

• Escudier review https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5349425/

• Review https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5759075/

• Review generale con le varie combinazioni di immunoterapici http://krene.altervista.org/images/7/72/10.1177_1756287215597647.pdf

• Effetto durevole di nivolumab in pazienti che hanno interrotto la cura per effetti collaterali avversi http://krene.altervista.org/images/8/88/Martini2018.pdf

2018 Review Motzier Nivolumab + ipili VS Sutent http://krene.altervista.org/images/b/bd/Motzer2018.pdf

2017 - Trial Nivolumab + ipilimumab VS Sutent (CheckMate-214)

Il nivolumab insieme a ipilimumab risulta piu efficace rispetto al Sutent : 41% di risposta contro il 26%. Andando a vedere nei sottogruppi risulta che nei casi Poor/intermediate risk (ovvero casi gravi con g4, o metastasi in piu organi, malattia avanzata etc) i due immunoterapici datto una risposta nel 58% dei casi, contro il 25% del sutent. E danno una risposta durevole con 23 mesi contro i 6 del sutent (mediana). Inoltre sul totale dei casi il 9% di quelli trattati con i due immunoterapici ha una risposta completa contro l'1,2% del sutent. Nei casi favorable risk (ovvero tumore in un solo organo, iniziale, inferiore a g3) il sutent è molto piu efficace con 52% di risposta si sutent contro 29% con immunoterapici, con 25 mesi di durata per il sutent e solo 15 per immunoterapici. Nello studio in questione hanno analizzato anche le cellule tumorali ed ovviamente neo pazienti in cui si esprimeva maggiormente il recettore PD-1 il farmaco immunoterapico funzionava mentre dove era normale il farmaco non funzionava (ed il sutent vinceva). http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2017-Congress/News-Articles/Nivolumab-Plus-Ipilimumab-versus-Sunitinib-in-First-Line-Treatment-for-Advanced-or-Metastatic-RCC

Fattori prognostici

• Studio sulla fluttuazione di alcuni parametri ematici per prevedere effetti avversi di elevato grado. IN particolare aumento neutrofili e calo linfociti sembra essere parametro piu solido http://krene.altervista.org/images/3/3d/Fujisawa2017.pdf

• Studio su rapporto neutrofili linfociti con cut-off 3.4 sopravvivenza doppia https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/1506824/

• Review generale di molti studi su rapporto Neutrofili/linfociti ed immunoterapici. NLR è un fattore prognostico di rilievo, anche se il valore di cut-off varia da 2.8 a 5 tra i vari studi. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5827677/

• Rapp neutrofili/linfociti e nivolumab nei pazienti con carcinoma renale https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29402706/?i=72&from=renal%20cell%20carcinoma

• IDO-1 High IDO‐1 expression in tumor endothelial cells is associated with response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5980224/

• Fattori prognostici e sottogruppi (per tipologie di metastasi) da studio italiano multicentro http://krene.altervista.org/images/1/1a/Bracarda2018.pdf

• Eccezionale risposta al nivolumab dopo alcuni anni in cui il paziente aveva già provato senza successo il nivolumab. Analisi ulteriori dimostrano nel tempo il cambismento del profilo genetico del tumore e spiegano il perchè il nivolumab la seconda volta ha funzionato. https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(17)30692-9/fulltext

• Quale terapia di prima linea rende piu efficace Cabozantinib o nivolumab? Review https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(17)30643-7/fulltext

Crioablazione nivolumab

• Case report di crioablazione del tumore del rene con immunoterapia con Nivolumab http://krene.altervista.org/images/1/1f/Crioablazione_soule2018.pdf

radioterapia e nivolumab

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30565084/?i=6&from=nivolumab%20renal

Nivolumab in combinazione con altri farmaci

• Sunitinib pretreatment improves tumor-infiltrating lymphocyte expansion by reduction in intratumoral content of myeloid-derived suppressor cells in human renal cell carcinoma. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26105626

• Aumento del tumore in corrispondenza della interruzione delle terapie TKI (Sutent) https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(14)01123-3/fulltext

• Aggiunta di Pazopanib a Nivolumab fa rispondere paziente al nivolumab (prima non rispondeva!) https://www.clinical-genitourinary-cancer.com/article/S1558-7673(17)30388-9/fulltext

Farmaco immunoterapico Nektar

• Combinazione Nivolumab con nuovo farmaco immunoterapico NKTR-214 che stimola la crescita linfocitaria http://www.nektar.com/pipeline/rd-pipeline/nktr-214

• https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2018/nktr214nivolumab-efficacy-sustained-in-phase-ii-findings

• Studio clinico aperto nuovo farmaco NEKTAR https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03435640#contacts

Farmaco immunoterapico AM0010

Stimolatore IL-10 in combinazione con nivolumab http://www.armobio.com/pdf/Naing-et-al-RCC-ESMO-2017-10-Sept-2017.pdf

Compinazione dei 4 MAB's (in vitro)

An In Vitro System Combining Tumor Cells and Lymphocytes to Predict the In Vivo Response of Immunomodulatory Antibodies

Progressione e Pseudoprogressione

• La pseudoprogressione rimane comunque relativamente rara, gli oncologi ancora non hanno strumenti per distinguerla dalla progressione vera e propria. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4622096/

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6006242/#!po=46.0526

• Caso di presudoprogressione e dopo 5 mesi risposta rilevante. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6006242/

• La crescita rapida del tumore appema inizia la terapia è un effetto osservato spesso. I linfociti attacano il tumore e si ammassano nella zona tumorale. Questo può creare però compressioni midollari a chi ha metastasi alle vertebre, o problemi polmonari. 3 casi http://krene.altervista.org/images/5/57/Rapid-desease-increase-with-nivolumabl.pdf

• Crescita rapida del tumore, in questo studio è riscontrata nel 9% dei casi - http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/11/08/1078-0432.CCR-16-1741

• https://www.hindawi.com/journals/crionm/2016/1075641/

Effetti collaterali

• Artite reumautoide https://www.medpagetoday.com/Rheumatology/Arthritis/67507

• Rischio problemi cardiaci https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4986340/

• Miastenia case report https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29159009

• Sindrome nefrotica https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28961608

• Painless Thyroiditis and Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus in a Patient Treated with Nivolumab. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29343652

Interazioni con sostanze naturali e farmaci

• La cannabis riduce l'effetto della immunoterapia http://www.oncologynurseadvisor.com/general-oncology/cannabis-reduces-immunotherapy-response/article/688059/

• Vaccino anti influenzale e Nivolumab : reazioni avverse http://www.immunoterapia.net/articolo/il-vaccino-antinfluenzale-pu-causare-eventi-avversi-connessi-allimmunit-con-gli-inibitori-del-checkpoint-immunitario

• vitamina d3 ed immunoterapici https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/imt-2017-0127

• Curcuma ed immunoterapici sono sinergici insieme : Enhanced anti-Tumor effects of the PD-1/PD-L1 blockade by combining a highly absorptive form of NF-kB/STAT3 inhibitor curcumin

• Curcuma ed immunoterapici: da approfondire il tema che curcuma riduce interferone gamma - http://www.mdpi.com/1420-3049/20/2/3020/htm

2015 Nivolumab piu efficace di Everolimus (Afinitor)

Nivolumab con 25 mesi di sopravvivenza contro i 19 di Everolimus. Il nivolumab è quindi preferito come seconda linea. - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26406148?dopt=Abstract&holding=npg