Microambiente tumorale

Da K-Rene.

Il tumore riesce ad evadere sistema immunitario e meccanismi di difesa del corpo, creando attorno a se un "microambiente" con particolari caratteristiche. Tale ambiente è infiammato ed acido, e vengono inoltre reclutate molte cellule del sistema immunitario che proteggono il tumore e contribuiscono alla infiammazione. Il corpo, possiamo semplificare, vede il tumore come una ferita da riemarginare e quindi porta sangue nutrienti e nuovo tessuto per cercare di curarla, ma tutto questo non fa che aiutare il tumore a crescere. Inoltre tale microambiente contribuisce alla evasione del sistema immunitario (Vedi teoria immunoediting).

Meccanismo induzione infiammazione nel microambiente tumorale - Mantovani et al

Testi tratti dalla tesi dottorato ricerca di A. Falco "Ruolo della proteina BAG3 nel microambiente tumorale" - Unisa

Infiammazione e tumore

La correlazione tra il fenomeno infiammatorio e quello canceroso ha portato a considerare l’infiammazione come uno dei segni caratteristici del cancro. I mediatori e gli effettori cellulari dell’infiammazione sono infatti costituenti importanti del microambiente tumorale. In alcuni tipi di tumore, i processi infiammatori sono presenti prima della trasformazione neoplastica delle cellule. Al contrario, in altri tipi di tumore, un cambiamento oncogenico induce un microambiente infiammatorio che a sua volta promuove lo sviluppo del tumore. La componente infiammatoria stimola la proliferazione e la sopravvivenza di cellule maligne, promuove l’ angiogenesi e la metastatizzazione, sovverte le risposte immunitarie adattative e la risposta a chemioterapici. Infatti, negli ultimi anni è stato messo in evidenza che anche in tumori non primariamente riconducibili a processi infiammatori, la componente infiammatoria è presente e costituisce una tappa essenziale nella formazione del microambiente maligno (Mantovani et al. 2008). Le caratteristiche di un tumore correlato ad uno stato infiammatorio sono essenzialmente: l’infiltrazione leucocitaria e macrofagica, la presenza di citochine e chemochine (e.g., interleuchine, TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α), degli interferoni, di fattori di crescita, di enzimi proteolitici, di proteoglicani, di mediatori lipidici e prostaglandine. Sono state messe in evidenza due vie di attivazione che legano infiammazione e cancro: una via intrinseca ed una via estrinseca (vedere figura). L’attivazione di questi fattori comporta, oltre al reclutamento e l’attivazione di un gran numero di leucociti, la produzione di numerosi mediatori dell’infiammazione, comprese citochine e chemochine, e di enzimi quali iNOS (Nitrossido Sintasi) e COX-2 (Ciclossigenasi di tipo 2), entrambi di fondamentale importanza nell’infiammazione.

Ruolo del sistema immunitario

L’infiltrato leucocitario costituisce una componente importante del microambiente tumorale; esso varia per grandezza, composizione e distribuzione ed è presente in molti tipi di tumori solidi. Uno dei componenti dell’ infiltrato infiammatorio, in grado di influenzare il comportamento del tumore, sono le cellule Treg (T-regulatory) che furono identificate per la prima volta nel 1971 da Gershon e Kondo (Gershon and Kondo, 1971). Queste cellule sono classificate come CD4+, CD25+, FoxP3+ e intervengono nella risposta a malattie autoimmuni sopprimendo le cellule self-reattive e bloccando la risposta anti-tumorale.

L’importanza delle cellule Treg è stata dimostrata grazie ad esperimenti in cui è stato visto che la deplezione intra-tumorale di cellule T CD4+ può portare all’ eradicazione del tumore e allo sviluppo di una memoria anti-tumorale a lungo termine (Yu et al., 2005). Anche i neutrofili, presenti in molti tumori, sono in grado di acquisire un fenotipo pro-tumorale in seguito a stimolazione da parte del TGF-β (Fridlender et al, 2009). Inoltre è stato dimostrato che i linfociti B hanno la capacità di promuovere la tumorigenesi attraverso la produzione di anticorpi o secrezione di fattori come ad esempio le linfotossine (de Visser et al., 2006; DeNardo et al., 2010; Ammirante et al., 2010b). Tuttavia, le cellule maggiormente presenti, sia a livello dei tumori sia delle metastasi, sono i macrofagi, cellule differenziate caratterizzate da un fenotipo caratteristico e dall’ espressione di particolari markers (Gordon and Taylor, 2005).


Microambiente tumorale e sistema immunitario

Macrofagi

I macrofagi sono distinti in due popolazioni (M1 e M2) in base al loro profilo trascrizionale e alle citochine prodotte le quali determinano i loro effetti nel favorire o inibire la crescita del tumore (Martinez et al., 2009). I macrofagi M1 intervengono nella prima fase dell’infiammazione e provvedono ad eliminare gli invasori grazie alla produzione di intermedi reattivi dell’ossigeno (e.g. O2- e OH-) e dell’azoto (e.g. NO-, NO2-, ONOO-) e di citochine infiammatorie (IL-1beta, TNFalfa, IL-6); inoltre, mediano la resistenza verso parassiti intracellulari. I macrofagi M2 sono associati alla presenza di citochine del tipo T helper 2 (come IL-4 e IL-13) e possono essere identificati usando specifici markers grazie all’espressione di recettori per il mannosio e l’ arginasi, per la presenza di alti livelli di IL-10 e bassi livelli di MHC-II e IL-12. Questi bloccano l’azione degli M1, provvedono a ‘ripulire’ la zona eliminando i detriti rimasti e producono importanti fattori capaci di riparare e ricostruire il tessuto danneggiato in modo da favorire una corretta rivascolarizzazione (Sica et al. 2007).

Macrofagi associati al tumore

I macrofagi associati al tumore (TAMs) hanno un fenotipo simile ai macrofagi M2 anche se presentano elementi comuni al tipo M1. Questi producono una serie di fattori che promuovono la crescita del tumore come EGF, VEGF (Lewis et al., 2000; O’Sullivan et al., 1993), citochine ed enzimi che promuovono l’ invasività, l’ angiogenesi, la metastatizzazione e la down-regolazione dell’ espressione da fattori anti-angiogenici come IL-12 (Sica et al., 2000). In generale, l’aumento del numero di TAMs è significativamente associato a prognosi infausta, suggerendo il loro ruolo nella progressione maligna di molti tumori solidi (tiroide, polmone ed epatocarcinoma) (Zhu et al., 2008). La differenziazione, crescita e chemiotassi dei macrofagi sono regolate da numerosi fattori di crescita, come CSF-1, GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). I TAMs svolgono diverse funzioni nelle varie fasi del tumore; promuovono lo sviluppo del tumore, la sua progressione, la sua metastatizzazione e favoriscono la formazione di nuovi vasi.

Neoangiogenesi

La neoangiogenesi è un processo sia fisiologico sia patologico sia implica una cascata di eventi sequenziali che portano alla formazione di nuovi vasi sanguigni da unità pre-esistenti. Ciò si realizza attraverso la dissoluzione della membrana del vaso originale, la migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali e formazione di un nuovo tubo vascolare (Choi et al., 2003). Essa gioca un ruolo importante durante lo sviluppo embrionale (Breier, 2000), mentre negli organismi adulti è limitata solo ad alcuni processi fisiologici, come la cicatrizzazione delle ferite, l’ovulazione, la gravidanza e il ciclo mestruale (Maas et al., 2001).Diventa, invece, attiva in numerose condizioni patologiche (angiogenesi patologica), quali tumori, ischemia cronica, retinopatia proliferativa, artrite reumatoide e psoriasi (Krikun et al., 2004). Negli ultimi anni è divenuto sempre più chiaro che, come proposto da Judah Folkman nel 1972, la neoangiogenesi è una fase essenziale nella crescita e nello sviluppo di una massa tumorale; infatti, i tumori crescono e assumono capacità invasive quando sono in grado di formare una rete capillare connessa a quella dell’ospite (Folkman, 1972). Diversi esperimenti hanno permesso di comprendere l’importanza del microambiente nella regolazione della crescita neoplastica e di elaborare la teoria dell’inibizione dell’angiogenesi tumorale come strumento terapeutico nel suo controllo arrestando la progressione tumorale (Dvorak H., 2002). Le cellule neoplastiche hanno bisogno di circondarsi di una fitta rete di vasi dai quali ricevono ossigeno, nutrimento, fattori di crescita e allo stesso tempo la utilizzano per la diffusione di metastasi. Il tumore dovrà quindi conquistare l’accesso alla vascolarizzazione dell’ospite e crearne una propria. Per raggiungere questo obiettivo i tumori si sottopongono a un processo detto switch angiogenico (produzione di segnali che stimolano l’angiogenesi). Lo switch angiogenico che stimola l’angiogenesi tumorale è dovuto a uno sbilanciamento dell’omeostasi tra inibitori e attivatori naturali dell’angiogenesi e tale squilibrio può essere indotto da diversi stimoli come lo stress metabolico (ipossia, basso pH o ipoglicemia), stress meccanici (pressione generata da cellule in proliferazione) risposte infiammatorie e immunitarie (infiltrazione delle cellule nei tessuti), mutazioni geniche di geni codificano per le molecole regolatrici (Carmeliet P. et al., 2000). La rete vascolare che ne deriva si presenta come rimodellata, assume un profilo irregolare, diametro dilatato e non uniforme, tortuosità, elevata permeabilità e tendenza all’emorragia. Nei vasi tumorali il flusso sanguigno è di solito incostante, è rallentato dalla struttura caotica e può quindi indurre una disfunzione a livello capillare. L’angiogenesi è un processo multistep e sono numerosi i sistemi molecolari coinvolti nella sua regolazione. Coinvolge molteplici interazioni tra cellule tumorali, cellule endoteliali, macrofagi, fibroblasti e la matrice extracellulare; tutte queste componenti cellulari sono in grado di rilasciare fattori pro-angiogenici come il VEGF, bFGF (basic Fibroblast Growth Factor), PDGF, chemochine ed altri, che diffondono nei tessuti vicini e si legano ai recettori delle cellule endoteliali (EC) dei vasi sanguigni preesistenti, portando alla loro attivazione e proliferazione.

Fattori pro-angiogenesi

Le molecole che agiscono da induttori del processo di angiogenesi comprendono diverse proteine tra cui il VEGF, bFGF, angiogenina, TGF-α e TGF-β, TNF-α, PDGF, GM-CSF, PlGF (placenta growth factor), interluchina-8, HGF 3, EGF. (Tabella I). Oltre a questi, sono stati descritti numerosi altri fattori angiogenici, inclusi l’angiopoietina, il Tie-2, e le integrine. Tra questi, il PDGF risulta essere particolarmente importante, infatti studi condotti da Betsholtz et al. (2001) hanno dimostrato rilevanti proprietà angiogeniche sia in vivo sia in vitro. Si ritiene che il ruolo principale del PDGF nella regolazione dell’angiogenesi è mediato dalla sua capacità di modulare le funzioni dei periciti.


Testi tratti dalla tesi dottorato ricerca di A. Falco "Ruolo della proteina BAG3 nel microambiente tumorale" - Unisa


Risposta TH1 e TH2

http://www.informasalus.it/it/articoli/risposta-th.php Il sistema immunitario riceve continuamente innumerevoli input ai quali risponde in modo sia specifico che aspecifico e sia con reazioni acute che croniche. Tra le sue reazioni, spiccano però, per frequenza e importanza, le risposte TH1 e TH2 e quella infiammatoria.

I linfociti T helper CD4 (Th) sono essenziali regolatori delle risposte immunitarie adattive e delle malattie infiammatorie. Dopo attivazione da parte delle cellule presentanti l’antigene (APC - cellule dendritiche) si sviluppano vari tipi di T helper e si specializzano nella produzione di citochine specifiche.

I Th1 regolano le risposte cellulo-mediate attraverso la produzione di IFN-γ (che attiva la produzione di radicali liberi, NO soprattutto, da parte dei macrofagi e inibisce la risposta Th2) e di IL-12 (che stimola le cellule NK a produrre IFN-γ). La risposta Th1 è orientata in senso citotossico, è attiva nei confronti di patogeni intracellulari (come virus, Mycobacterium tubercolosis) ed è responsabile delle risposte di ipersensibilità ritardata.

I Th2 regolano l’immunità umorale e le risposte allergiche attraverso la produzione di IL-4 (che attiva i linfociti B e la produzione di IgE e inibisce l’IFN-γ), di IL-5 (che recluta eosinofili in presenza di parassiti), di IL-13 e di IL-10 (che è una citochina antinfiammatoria, blocca l’IL-3, l’IL-5, l’IL-12, la produzione di IFN-γ e la risposta TH1, ma è proinfiammatoria nei confronti dei processi allergici). IL-4, IL-5 e IL-13 sono quelle che contribuiscono alla protezione da parassiti extracellulari. La risposta Th2 è orientata in senso umorale ed è attiva nella difesa da parassiti e nell’allergia.

La famiglia dei T helper 17 comprende l’IL-17A, l’IL-17B, l’IL-17C, l’IL-17D, l’IL-17E (detta anche IL-25) e l’IL-17F. Tutti i membri della famiglia IL-17 hanno una struttura proteica simile e sono coinvolti nella difesa dai patogeni extracellulari, nell’infiammazione e nell’autoimmunità. I T helper secernenti IL-17 rappresentano una linea cellulare infiammatoria distinta da quelle Th1 e Th2 (che inibiscono le cellule Th17), la loro differenziazione avviene efficacemente solo in assenza di citochine Th1 e Th2 e cellule già differenziate in senso Th17 sono insensibili agli effetti inibitori delle citochine Th1 e Th2.

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