Sistema immunitario e tumore
Il tumore del rene è sensibile al sistema immunitario. Anche se sporadici, sono molteplici i casi ben documentati di improvvise guarigioni spontanee, in assenza di farmaci. E la sensibilità del tumore ai farmaci immunoterapici ne è una ulteriore prova. E' altresì noto come un tumore possa rimanere anni e decenni senza svilupparsi, coesistendo in equilibrio con il corpo. Ne è prova il fatto che in oltre il 40% delle donne decedute e sottoposte ad autopsia oltre i 45 anni [1] è stato trovato nel seno microtumori che erano fermi da anni. La teoria dell' "immunoediting" cerca di spiegare i cambiamenti nella sensibilita del tumore all'attacco del sistema immunitario e la selezione di varianti cellulari immuno-resistenti.
FASE 1: Eliminazione
In questa prima fase, le cellule effettrici del sistema immunitario come le Natural killer, cellule dendridiche, CD4 tcell, riescono a riconoscere le cellule tumorali e distruggerle.
Le cellule tumorali sono però geneticamente eterogenee e quindi alcune sono meno riconoscibili e possono sopravvivere.
In questa fase (chiamata anche immunosorveglianza) è attivo sia i sistema immunitario innato che quello adattivo. Per il sistema innato sono attive le cellule Natural Killer ed i linfociti T, entrambe attivati da citochine infiammatorie che sono rilasciate dalle cellule tumorali stesse e dai macrofagi attorno al tumore. Le cellule NK infiltranti ed i macrofagi rilasciano interleuchina 12 (IL-12) ed interfernone gamma (INF), che uccide le celule tumorali con perforina, ed apoptosi causata da TNF. Le cellule tumorali morte vengono inglobate dalle cellule dendritiche (APC) che una volta migrate nei linfonodi presenteranno antigeni tumorali a linfociti vergini, i quali saranno quindi attivati (CD8+) su specifici antigeni tumorali, e potranno poi migrare nel corpo alla ricerca del loro bersaglio. Molte cellule tumorali vengono distrutte ma alcune possono sopravvivere ed entrare in una fase di equilibrio con l'organismo.
FASE 2 : EQUILIBRIO Questa fase può durare anni. Il sistema immunitario con i linfociti crea una pressione "evolutiva" sulla massa tumorale residua. Le cellule tumorali essendo instabili geneticamente mutano di continuo. Alla fine una popolazione di cellule che riescono ad evadere il controllo del sistema immunitario viene generata e si passa alla fase successiva.
FASE 3 : EVASIONE
Modificazioni genetiche ed epigenetiche portano la popolazione di cellule superstiti ad evadere il sistema immunitario.
Ci sono numerosi meccanismi per la evasione :
- perdita o minor espressione del complesso MHC I (HLA-A, HLA-B- HLA-C) che è essenziale per il funzionamento della immunita' mediata tramite le T cell (CD8+) (appare nel 90% dei tumori).(4)
- Sviluppo di un microambiente tumorale che ha un effetto soppressivo del sistema immunitario e funziona come barriera protettiva per le cellule tumorali. Le cellule di questo microambiente emettono citochine che provocano apoptosi dei linfociti T
- Ruolo di IDO nello spegnimento della reazione immunitaria [2]
- Un'altro meccanismo è una maggior espressione del complessso MHC non classico ( HLA-E, HLA-F, HLA-G) che previene l'attacco delle cellule NK (7-8)[3]
Il tumore pertanto può crescere indisturbato.
E' noto che la distruzione delle cellule tumorali è opera principalmente dei linfociti T citotossici (CD8+) e dei Natural Killer (NK). I primi con una immunità antigene dipendente mentre i secondi con una immunità innata. Gli NK sono stimolati dalla interleuchina 2 rilasciata dai linfociti T helper-1 (TH1) (CD4+) mentre i linfociti citotossici sono stimolati dalla IL-12 prodotta dalle cellule dendritiche. L'attività anticancro è inibita dai macrofagi e dalla IL-6 e dai linfociti CD4+CD25 (Treg) rafforzata dalle citchine IL_10 e TGF-beta che riduce la secrezione di IL-2 e IL-12
Risorse
- Funzionamento sistema immunitario contro tumore. Ruolo melatonina - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5426095/
- Radioterapia insieme a farmaco immunoterapico (pembrolizumab) genera risposta sistemica immediata con guarigione da RCC grazie a reazione sistema immunitario - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28665741
- Teoria immuno editing http://docenti.unicam.it/tmp/7092.pdf
Video
Video Spiegazione sul rapporto tra tumore e sistema immunitario https://www.youtube.com/watch?v=K09xzIQ8zsg
Note
Dunn, Gavin P.; Old, Lloyd J.; Schreiber, Robert D. (2004). "The Three Es of Cancer Immunoediting". Annual Review of Immunology. 22 (1): 329–360. PMID 15032581. doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803. "Immunoediting". Springer Science+Business Media. Retrieved 26 June 2014. Kim, Ryungsa; Emi, Manabu; Tanabe, Kazuaki. "Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape". Immunology. 121 (1): 1–14. PMC 2265921?Freely accessible. PMID 17386080. doi:10.1111/j.1365-2567.2007.02587.x. Garrido, Federico; Romero, Irene; Aptsiauri, Natalia; Garcia-Lora, Angel M. (2016-01-15). "Generation of MHC class I diversity in primary tumors and selection of the malignant phenotype". International Journal of Cancer. 138 (2): 271–280. ISSN 1097-0215. doi:10.1002/ijc.29375. Balkwill, Frances R.; Capasso, Melania; Hagemann, Thorsten (2012-12-01). "The tumor microenvironment at a glance". Journal of Cell Science. 125 (Pt 23): 5591–5596. ISSN 1477-9137. PMID 23420197. doi:10.1242/jcs.116392. Dong, Haidong; Strome, Scott E.; Salomao, Diva R.; Tamura, Hideto; Hirano, Fumiya; Flies, Dallas B.; Roche, Patrick C.; Lu, Jun; Zhu, Gefeng. "Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion". Nature Medicine. doi:10.1038/nm730. Borrego, F.; Ulbrecht, M.; Weiss, E. H.; Coligan, J. E.; Brooks, A. G. (1998-03-02). "Recognition of human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-E complexed with HLA class I signal sequence-derived peptides by CD94/NKG2 confers protection from natural killer cell-mediated lysis". The Journal of Experimental Medicine. 187 (5): 813–818. ISSN 0022-1007. PMC 2212178?Freely accessible. PMID 9480992.
Paul, P.; Rouas-Freiss, N.; Khalil-Daher, I.; Moreau, P.; Riteau, B.; Le Gal, F. A.; Avril, M. F.; Dausset, J.; Guillet, J. G. (1998-04-14). "HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells to escape from immunosurveillance". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (8): 4510–4515. ISSN 0027-8424. PMID 9539768.
