Sutent

Da K-Rene.

Sunitinib (Sutent®) è il farmaco di prima linea contro il carcinoma renale. Viene usato nei casi di carcinoma avanzato non operabile o quando ci sono metastasi. Un recente studio ha dimostrato anche efficacia "protettiva" (adiuvante) anche per i nefrectomizzati senza metastasi. Il Sutent ridurrebbe del 37% il rischio di metastasi nei successivi 5 anni su pazienti non metastastici ad alto rischio (t>2 g>2) se assunto per un anno dopo la nefrectomia.


Funzionamento del farmaco

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Il sutent appartiene alla classe dei farmaci di nuova generazione a target molecolare o biologico. Non è un chemioterapico classico (citotossico), e quindi non uccide quindi le cellule malate o sane, ma interferisce nella comunicazione tra le cellule. Il farmaco si "aggancia" ad alcuni recettori posti all'esterno della cellula occupandoli, ed impedisce che le normali molecole di stimolo a loro volta si aggancino mandando segnali di proliferazione all'interno della cellula. Tali recettori sono le Tirosin-chinasi, molecole che come delle antenne, da dentro la cellula escono fuori attraversando la membrana cellulare per captare informazioni. Si parla di farmaci TKI (Tirosine-Kinase-Inibitor) e questa classe di farmaci ha il suffisso -nib. Il sutent è particolarmente efficace (e da molti effetti colletarali) perchè non inibisce solo un recettore, ma ben 6 diversi. E' uno dei primi farmaci pensato per più tumori.


  • VEGF : fattore di crescita vascolare. Serve a stimolare alcune cellule a generare nuovi vasi sanguigni ed aumentare sangue e nutrienti. Le cellule tumorali che hanno poco ossigeno rilasciano VEGF stimolando le cellule attorno a sviluppare vasi sanguigni. La famosa angiogenesi che va bloccata.
  • PDGF : fattore di crecita derivato dalle piastrine. Fattore che serve a produrre nuovo tessuto quando ci sono ferite ed infiammazioni.
  • CD114 :(G-CSF-R) Fattore di crescita dei granulociti (neutrofili e macrofagi). Il farmaco inibisce lo sviluppo di questa classe di globuli bianchi.
  • c-kit (CD117)), strettamente correlato alla famiglia delle recettore del fattore di crescita pilastrino-derivato. c-kit ha un suo ruolo nell'emopoiesi (formazione globuli bianchi) nella gametogenesi, e nella melanogenesi (colore peli e capelli). Tale fattore è molto presente nei tumori dello stomaco, polmonari e melanomi.
  • RET: Svolge ruolo nella sopravvienza nelle cellule e differenziazione. Mutazioni sono riscontrate nel tumore della tiroide.
  • CD135 : Recettore fondamentale per il normale sviluppo delle cellule staminali del sangue e cellule progenitrici

Effetti Collaterali

Gli effetti collaterali come fattore prognostico :

Efficacia Farmaco ed Efficacia in base a differenti schedule

Azione del sutent su metastasi polmonari. Fig A metastasi polmonare 0.9 cm in 6 mesi ridotta a 0,3 cm
  • Efficacia : uno studio fase 3 ha comparatato in prima linea Sunitinib e Pazopanib. I farmaci hanno avuto efficacia su 24% (Sutent) e 31% (Votrient) dei pazienti. Solo poco più dell' 1% ha avuto una risposta completa con la sparizione della malattia. Dopo due anni curca il 75% dei pazienti di entrambe i gruppo hanno sperimentato una ripresa della malattia Sintesi dello studio su Nature :
  • Il sutent intermittente. Questo studio ha indagato su 37 pazienti, un utilizzo intermittente del farmaco. Dopo dei primi cicli standard in base alla TAC, se ci è una riduzione delle metastasi > 10%, il farmaco viene interrotto. Al successivo controllo il farmaco si riprende solo se vi è progressione, altrimementi sempre pausa. E così via. Lo studio dimostra che non vi sono particolari riduzioni di efficacia riguardo alla sopravvivenza con questa modalità - 2017 Intermittent sunitinib
  • Il massimo effetto antiangiogenesi si ha entro i 14gg dall'inizio del ciclo. Con questo studio si confrontano le varie schedule rispetto alla standard su 172 pazienti. La schedula individualizzata permette notevoli miglioramenti di sopravvivenza rispetto alla normale schedula 28gg. Il tempo senza progressione è doppio con le schedule individualizzate e la sopravvivenza complessiva è maggiore del 60%. 2015 - Lo studio
  • Studio italiano in 11 centri oncologici su 591 pazienti. Si indaga se, conclusi i primi cicli standard sia piu efficace la schedula standard o la schedula personalizzata/ridotta per causa di tossicità. Chi ha ridotto la schedula ha una sopravvivenza mediana di 50 mesi contro i 24 di coloro che continuano con la schedula standard. 2017 - Lo studio sul dosaggio ridotto

La resistenza al Sutent

Il sutent nel 75% dei casi smette di avere efficacia entro 24 mesi dall'inizio della terapia. [1]. Il tumore riesce a trovare altre vie per crescere. In particolare è stato scoperto che una delle vie di fuga è tramite la via metabolica del complesso mTORC. mTorc è infatti uno dei bersagli del farmaco di seconda/terza linea Afinitor (Everolimus) che viene somministrato dopo il fallimento del Sunitinib/Pazopanib.

Da wikipedia : Curcuma, Glicemia, IGF-1, dieta ipoproteica, caffeina, sono tutti fattori che inibiscono mTORC (Wikipedia IT EN)

  • Studio Procopio : il tumore renale e la via di fuga il complesso mTorc e MCL-1. In questo studio si dimostra come le cellule tumorali riescano tramite la via metabolica mTorc a evadere, dopo un pò di tempo, gli effetti del Sunitinib. Si dimostra inoltre che se le dosi di Sunitinib sono basse è piu facile per le cellule diventare resistenti al farmaco. Lo studio 2017
  • Studio che arriva ai medesimi risultati del precedente: cambiando la dose di Sunitinib cambia la possibilità di generare resistenza al farmaco, sempre grazie alla via mTORC e MCL-1 - Lo studio 2017

Sutent e sistema immunitario

  • Il Sutent ha un notevole effetto sul sistema immunitario. Provocando un riduzione della linea neutrofili/monociti, cambia il profilo riprogramma in sistema immunitario riducendo le TReg cell che sono coinvolte nella soppressione della risposta immunitaria nel microambiente tumorale. 2017 - Lo studio
  • Le disfunzioni del sistema immunitario sono ben documentate nel carcinoma renale, e questo contribuisce alla evasione del sistema immunitario. In particolare c'è una tendenza verso una risposta dei linfociti T di tipo2, ovvero una risposta di tipo infiammatorio. Il sutent riporta il sistema immunitario e le cellule T verso una risposta di tipo1, ovvero finalizzata alla individuazione e distruzione delle cellule tumorali. 2008 - lo studio
  • Nonostante il Sutent provochi una riduzione di alcune delle cellule del sistema immunitario, questo studio dimostra che questo non avviene per le cellule NK (Natural Killer) che sono parzialmente coinvolte nella lotta contro le cellule tumorali. - 2017 Lo studio

Interazioni tra Sutent e integratori

Quercetina allevia e riduce effetti collaterali Sutent

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00189/full#B9


The verde

  • Studio su interazione Sutent e The verde. I medici verificano su un paziente che beve the verde una intermittenzza di alcuni sintomi e deducono che vi è interazione. Procedono quindi con alcuni esami nei topi: la presenza del sutent si dimezza quando viene assunto insieme a the verde. Si ipotizzano e dimostrano interazioni a livello di stomaco. Se vi è una assunzione di the verde dopo 8 ore non risultano diminuzioni dei valori nel sangue - Studio interazione Sutent e The verde

Curcuma

La Curcuma potenzia il sutent https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23848205

La Curcuma inibisce Citocromo P450 http://krene.altervista.org/images/f/f3/Nihms50506.pdf

Il sutent come adiuvante

Leggi lo studio sul Sutent come adiuvante


PUBCHEM : https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5329102#section=Pharmacology-and-Biochemistry



  1. ↑ http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7620_supp/full/537S111a.html
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